איך מבטיחים שמתקני ייצור ביופרמצבטיים עומדים בתקני הבטיחות הגבוהים ביותר?

תהליך הולידציה למתקני ייצור ביופרמצבטיים הוא תהליך מובנה ומתועד המוכיח שתהליך ייצור מסוים מסוגל לייצר באופן עקבי מוצרים העומדים בדרישות האיכות והבטיחות שנקבעו מראש. מדובר באחד המרכיבים החיוניים ביותר בתעשיית הביופרמה, המבטיח שתרופות ומוצרים ביולוגיים מיוצרים לפי תקני GMP המחמירים ביותר. תהליך זה כולל אימות של כל שלבי הייצור – מעיצוב המתקן והציוד, דרך תהליכי הייצור עצמם, ועד לניטור מתמשך של הביצועים.

מהי ולידציה ומדוע היא קריטית בתעשיית הביופרמה?

ולידציה בתעשייה הפרמצבטית היא תהליך איסוף והערכת נתונים משלב העיצוב ועד לייצור מסחרי, המספק ראיות מדעיות לכך שתהליך מסוים מסוגל לספק באופן עקבי מוצרים איכותיים. לפי הגדרת ארגון הבריאות העולמי, מדובר בהוכחה מתועדת שתהליך פועל בפרמטרים שנקבעו ומייצר באופן אמין מוצרים העומדים במפרטים ובתכונות האיכות שנדרשו. תהליך זה שונה מבדיקת איכות בסוף קו הייצור, שכן הוא משלב את האיכות בכל שלבי התהליך עצמו ומבטיח עקביות ארוכת טווח.

בתעשיית הביופרמה, שם המוצרים הם תרופות ביולוגיות מורכבות כמו נוגדנים חד-שבטיים, חיסונים ותאי גזע, חשיבות הולידציה גדולה אף יותר. מוצרים ביולוגיים מושפעים באופן ישיר מתנאי הייצור, והשונות הביולוגית הטבעית של התאים והחומרים הביולוגיים דורשת בקרה הדוקה במיוחד. כל סטייה קטנה בתהליך עלולה להשפיע על בטיחות המוצר, יעילותו הטיפולית וטוהרתו. לכן, רגולטורים כמו ה-FDA האמריקאי וה-EMA האירופי דורשים ולידציה מקיפה כתנאי לאישור ייצור מסחרי.

עלות הכשלים בתעשייה זו אסטרונומית – החל מזיהום באצ'ים שלמים, דרך ביקורות רגולטוריות כושלות, ועד לסיכון לחיי אדם. תהליך ולידציה יסודי מפחית משמעותית את הסיכונים הללו, חוסך עלויות עצומות ומבטיח את זמינות המוצר לחולים הזקוקים לו. שוק הולידציה של תהליכים ביוטכנולוגיים נאמד על 535.87 מיליון דולר בסוף 2025 ואמור לגדול ל-1,187.51 מיליון דולר עד 2035, מה שמעיד על ההשקעה הגדלה בתחום זה.

מהם השלבים העיקריים בתהליך הולידציה לפי FDA?

ה-FDA האמריקאי מגדיר שלושה שלבים ברורים בתהליך הולידציה, המהווים את מסגרת העבודה המקובלת בתעשייה העולמית. שלב ראשון הוא עיצוב התהליך, שבו מפתחים ומגדירים את תהליך הייצור על בסיס מחקרי פיתוח ומחקרי סקאלה. בשלב זה נקבעים הפרמטרים הקריטיים של התהליך, מזהים סיכונים פוטנציאליים, ומתכננים אסטרטגיית בקרה. התכנון כולל בחירת חומרי גלם, קביעת תנאי תהליך, בחירת ציוד מתאים ופיתוח שיטות ניתוח. גישת Quality by Design שמקדמת ה-FDA מדגישה הבנה מעמיקה של המוצר והתהליך כבר בשלב זה, תוך שימוש בכלים סטטיסטיים וניסויי תכנון.

השלב השני הוא הסמכת התהליך, המכונה Process Performance Qualification. כאן מאמתים שהתהליך שתוכנן מסוגל באמת לייצר באופן עקבי מוצרים איכותיים בתנאי ייצור מסחריים אמיתיים. שלב זה כולל שני רכיבים עיקריים – עיצוב והסמכה של המתקן, הציוד והמערכות השונות, ולאחר מכן הסמכת ביצועי התהליך עצמו. בשלב זה מריצים את התהליך במתקן המסחרי עם הציוד האמיתי והצוותים המאומנים, ומבצעים מדידות מקיפות כדי להוכיח עמידה בכל הדרישות. כל הפעילויות חייבות להתבצע לפי נהלי GMP, ולכלול תיעוד מלא ואישורים של יחידת האיכות.

השלב השלישי הוא אימות תהליך מתמשך, המהווה ניטור שוטף של התהליך לאורך כל תקופת הייצור המסחרי. כאן אוספים ומנתחים נתונים לאורך זמן כדי לוודא שהתהליך נשאר במצב של שליטה. הניטור כולל מעקב אחר פרמטרי תהליך קריטיים, איכות חומרי גלם, ביצועי ציוד ואיכות המוצר הסופי. כל סטייה מהמצופה מטופלת מיד, ומתבצעת הערכה מתמדת האם נדרשת ולידציה מחדש. שלב זה מבטיח שהידע שנצבר מתורגם לשיפורים מתמשכים בתהליך, והוא חלק בלתי נפרד ממערכת ניהול האיכות של המפעל.

כיצד שונות דרישות הולידציה בין FDA לבין EMA?

גם FDA וגם EMA מחייבים ולידציה מקיפה, אך קיימים הבדלים משמעותיים בגישה ובדרישות הספציפיות. ה-FDA מציג מסגרת של שלושה שלבים ברורים, בעוד ש-EMA מתמקד יותר בגישת מחזור החיים וב-Annex 15 להנחיות GMP האירופיות. ה-EMA מדגיש באופן מיוחד את השימוש ב-Validation Master Plan כמסמך מרכזי המתאר את כל פעילויות הולידציה, האחריות והלוחות הזמנים. ה-FDA אינו מחייב מסמך ספציפי זה, אך מצפה למסמך מובנה שווה ערך המתאר את האסטרטגיה הכוללת. ההבדל הזה משקף גישה אירופית פורמלית יותר לתיעוד מול גישה אמריקאית גמישה יותר המתמקדת בעקרונות מדעיים.

בנוגע למספר הבאצ'ים הנדרשים לולידציה, קיימת גמישות משני הצדדים אך גישות שונות. באופן מסורתי נדרשו שלושה באצ'ים רצופים מוצלחים, אך כיום הגישה מבוססת סיכון יותר. ה-FDA מאפשר להתאים את מספר הבאצ'ים בהתאם למורכבות המוצר, לניסיון הקודם ולרמת ההבנה התהליכית. ה-EMA דורש הצדקה מדעית מפורטת למספר הבאצ'ים שנבחר, תוך התחשבות בשונות הצפויה בתהליך. שני הרגולטורים מדגישים את החשיבות של IQ, OQ ו-PQ כשלבי הסמכה בסיסיים לציוד ולמערכות, אך נוהגים ברמות פירוט שונות בתיעוד הנדרש.

הבדל משמעותי נוסף הוא בגישה לאימות מתמשך. ה-FDA מדגיש Continued Process Verification המבוסס על בקרה סטטיסטית של התהליכים, שימוש בתרשימי בקרה וניתוח מגמות כחלק מניהול מחזור החיים של המוצר. ה-EMA מתייחס לנושא ב-Annex 15 תחת המושג Ongoing Process Verification, אך הדגש הוא על שימוש בנתונים בזמן אמת או רטרוספקטיביים במסגרת סקירת איכות המוצר. שני הרגולטורים מקדמים גישה של שיפור מתמיד, אך הכלים והמתודולוגיות מעט שונים. הבנת ההבדלים הללו קריטית לחברות המייצרות למספר שווקים, כדי להבטיח עמידה בכל הדרישות בו זמנית.

מה כולל Validation Master Plan ומדוע הוא חשוב?

Validation Master Plan הוא מסמך מרכזי המשמש כמפת דרכים כוללת לכל פעילויות הולידציה במתקן ייצור. המסמך מגדיר את האסטרטגיה, המדיניות והנהלים לביצוע ולידציה של ציוד, מערכות, שיטות אנליטיות ותהליכי ייצור. הוא כולל רשימה מפורטת של כל הפריטים הדורשים ולידציה, סדרי עדיפויות, לוחות זמנים, הקצאת משאבים והגדרת תחומי אחריות ברורים. ה-VMP הוא מסמך חי שמתעדכן לאורך זמן ומשקף שינויים במתקן, בציוד ובתהליכים. חשיבותו נעוצה ביכולת לספק מבט מערכתי על כל פעילויות הולידציה ולהבטיח שום פריט קריטי לא נשכח או מתעלם.

התוכן של VMP מקיף מגוון רחב של היבטים. ראשית, הוא כולל מדיניות ולידציה כללית העונה על השאלה מהי ולידציה בהקשר של הארגון הספציפי, מהן הסמכויות והאחריויות, ואיך מתבצע תהליך אישור והטמעת שינויים. שנית, הוא מתאר את המבנה הארגוני ואת הצוותים המעורבים – מי אחראי על כתיבת פרוטוקולים, מי מבצע את הבדיקות, מי מאשר את הדוחות. שלישית, הוא כולל רשימה מפורטת של כל הציוד, המערכות והתהליכים הדורשים ולידציה, עם סטטוס נוכחי וזמנים מתוכננים. המסמך מגדיר גם תקנים לפיתוח קריטריוני קבלה, גישה לניהול סטיות, ומתודולוגיה להערכת סיכונים.

היעדר VMP מקיף הוא אחת הסיבות העיקריות לדחיות מוצרים חדשים על ידי רגולטורים. בביקורות רגולטוריות, ה-VMP הוא אחד המסמכים הראשונים שמתבקשים לבדיקה, והוא משקף את רמת הבשלות וההבנה של הארגון ביחס לניהול איכות. VMP מסודר ומקיף מעיד על מחויבות הנהלה לאיכות, על תהליכי חשיבה מובנים ועל יכולת להפעיל את המתקן בהתאם לתקנים הנדרשים. כמו כן, הוא משמש ככלי ניהולי חשוב למעקב אחר התקדמות פרויקטים, להקצאת משאבים נכונה ולוידוא שכל הגורמים הרלוונטיים מתואמים. מתכנני ובונים מקצועיים של מתקני ייצור מטמיעים את דרישות ה-VMP כבר בשלב התכנון, כדי להבטיח שהמתקן יהיה מוכן לולידציה ביעילות מרבית.

איזה סוג של ולידציה נדרש למערכות ממוחשבות?

מערכות ממוחשבות במתקני ביופרמה כוללות מגוון רחב של יישומים – ממערכות ERP וניהול מלאי, דרך מערכות בקרה אוטומטיות לציוד ייצור, ועד לתוכנות רפואיות ומערכות רכישת נתונים. כל אחת מהמערכות הללו דורשת ולידציה המתאימה לרמת הסיכון שלה ולהשפעה שלה על איכות המוצר. לפי תקן 21CFR Part 11 של ה-FDA ו-Annex 11 של ה-EMA, מערכות ממוחשבות חייבות לעבור תהליך ולידציה מובנה המוכיח שהן פועלות כפי שתוכננו, שומרות על שלמות הנתונים ועומדות בדרישות הרגולטוריות. התהליך כולל הגדרת דרישות משתמש מפורטות, תכנון פונקציונלי, ביצוע בדיקות מקיפות ותיעוד מלא של כל שלב.

תהליך הולידציה של מערכות ממוחשבות מתחיל בסיווג המערכת לפי רמת הסיכון שלה. מערכות בעלות השפעה ישירה על איכות המוצר או על בטיחות החולים דורשות ולידציה מקיפה ביותר. הסיווג נעשה בהתאם להנחיות GAMP, המחלקות מערכות לקטגוריות שונות לפי מורכבותן ורמת ההתאמה האישית שלהן. לאחר הסיווג, מגדירים את היקף הולידציה הנדרש – החל מ-IQ שמוודא שהמערכת הותקנה כראוי, דרך OQ שבודק שהיא פועלת בהתאם למפרטים, ועד PQ שמאמת שהיא מבצעת את הפונקציות הנדרשות בתנאים אמיתיים. במערכות מורכבות נדרש גם תיעוד אנליזה של סיכונים, בדיקות אבטחת מידע וולידציה של ממשקים בין מערכות שונות.

אחד הנושאים הקריטיים ביותר בולידציה של מערכות ממוחשבות הוא שמירה על שלמות הנתונים וניהול חתימות אלקטרוניות. ה-21CFR Part 11 קובע דרישות מפורטות לגבי רישום פעולות, יכולת לבצע מעקב אחר שינויים, הגבלת גישה למשתמשים מורשים, ויצירת גיבויים. כל פעולה במערכת חייבת להירשם ב-Audit Trail שלא ניתן לשנותו, ולכלול תיעוד של מי ביצע את הפעולה, מתי ומדוע. חתימות אלקטרוניות חייבות להיות ייחודיות, מאובטחות ובלתי ניתנות להעברה. הבדיקה חייבת לכלול גם בדיקות של תרחישי כשל – מה קורה כאשר יש הפסקת חשמל, מה קורה במקרה של ניסיון גישה לא מורשה, וכיצד המערכת מתאוששת מתקלות. רק לאחר הוכחה מוצקה שהמערכת עומדת בכל הדרישות הללו, ניתן לאשר אותה לשימוש בייצור מסחרי.

מדוע ולידציית ניקיון כל כך חשובה ביצור תרופות?

ולידציית ניקיון היא תהליך מתועד המוכיח שנוהל ניקיון מאושר מסוגל להסיר באופן עקבי שאריות של מוצר קודם, חומרי ניקוי או מזהמים אחרים מציוד הייצור, עד לרמה בטיחותית שנקבעה מראש. בתעשיית הביופרמה, שבה לעיתים קרובות מיוצרים מוצרים שונים באותו מתקן, חשיבות ולידציית הניקיון גבוהה במיוחד. שארית קטנה של מוצר אחד במוצר אחר עלולה לגרום לתופעות אלרגיות קשות, להפחית את יעילות הטיפול או אפילו לסכן חיי אדם. רגולטורים דורשים ולידציה מקיפה של כל תהליכי הניקיון, תוך הגדרת גבולות מותרים מדעיים המבוססים על הערכה טוקסיקולוגית.

הגישה המודרנית לולידציית ניקיון מבוססת על Health-Based Exposure Limits, או HBEL, המחושבים על סמך הנתונים הטוקסיקולוגיים של כל תרכובת. במקום להשתמש בכללי אצבע גנריים כמו 10 חלקים למיליון או 1/1000 מהמינון, הגישה של ה-EMA דורשת חישוב מדויק של הרמה המקסימלית המותרת של שאריות בציוד, המבוססת על המינון היומי המקסימלי של התרופה הבאה והפרופיל הטוקסיקולוגי שלה. גישה זו מבטיחה הגנה אמיתית על המטופל ולא עמידה פורמלית בסף שרירותי. היא דורשת עבודה הדוקה בין מחלקות הייצור, פיתוח התהליך, רגולציה וטוקסיקולוגיה כדי לקבוע את הגבולות הנכונים.

תהליך ולידציית הניקיון עצמו כולל מספר שלבים. ראשית, מפתחים ומתעדים נוהל ניקיון מפורט לכל סוג ציוד. הנוהל מגדיר את סוגי חומרי הניקיון, הטמפרטורות, משך הזמן והשיטות המכניות. לאחר מכן מבצעים סדרה של בדיקות בהן מזהמים את הציוד במתכוון במוצר בעל מאפיינים אתגריים – רמת טוהר נמוכה או דביקות גבוהה – ומפעילים את נוהל הניקיון. דגימה נעשית בשיטות מדויקות כמו ספוגיות או שטיפת משטחים, ומנתחים את הדגימות בשיטות אנליטיות מולידציות. חשוב לקבוע גם dirty hold time ו-clean hold time – כלומר, כמה זמן ניתן להשאיר ציוד מזוהם לפני הניקוי, וכמה זמן ציוד נקי נשאר נקי לפני השימוש הבא. רק לאחר הוכחה חוזרת ונשנית שהציוד נקי מתחת לגבול המותר, הולידציה מאושרת.

מהן האתגרים הייחודיים בולידציה של תהליכים ביוטכנולוגיים?

תהליכים ביוטכנולוגיים מציבים אתגרי ולידציה ייחודיים שלא קיימים בייצור של תרופות כימיות קלאסיות. ההבדל העיקרי נובע מהטבע הביולוגי של המוצרים – מוצרים ביולוגיים הם מקרומולקולות מורכבות המיוצרות על ידי תאים חיים, והן רגישות מאוד לתנאי הייצור. שינוי קל בטמפרטורה, pH, ריכוז חמצן או רמת תזונה של התאים עלול לגרום לשינויים במבנה החלבון, בתפקוד שלו או ברמת הזיהומים. שונות ביולוגית טבעית קיימת גם בין באצ'ים שיוצרו בתנאים זהים לכאורה, בשל הטבע הסטוכסטי של תהליכים ביולוגיים. לכן, תהליך הולידציה חייב להתייחס לשונות זו ולהוכיח שהיא נמצאת בתוך גבולות מקובלים ולא משפיעה על איכות המוצר.

אתגר נוסף הוא מורכבות השרשרת האנליטית הנדרשת כדי לאפיין את המוצר הביולוגי. בשונה מתרופות כימיות קטנות שניתן לאפיין במלואן בשיטות אנליטיות פשוטות יחסית, מוצרים ביולוגיים דורשים סוללה של בדיקות מתקדמות – ספקטרומטריית מסה, כרומטוגרפיה נוזלית, אלקטרופורזה, בדיקות פעילות ביולוגית ועוד. כל בדיקה בודקת היבט אחר של המולקולה, וכולן יחד נותנות תמונה מלאה. כל השיטות הללו עצמן דורשות ולידציה אנליטית מקיפה להוכחת דיוק, דיוק חוזר, ספציפיות, רגישות ועמידות. תהליך זה יקר ומורכב, אך הכרחי כדי להבטיח שהמדידות שמתבצעות במהלך הולידציה אמינות ומשקפות נאמנה את איכות המוצר.

חומרי הגלם בתהליכים ביוטכנולוגיים מהווים אתגר משמעותי נוסף. תאים דורשים מדיות צמיחה מורכבות המכילות עשרות מרכיבים – חומצות אמינו, ויטמינים, מלחים, סוכרים ולעיתים גם רכיבים מקור ביולוגי כמו סרום. שונות באיכות חומרי הגלם, במיוחד אלה ממקור ביולוגי, עלולה להשפיע על הצמיחה התאית ועל המוצר הסופי. לכן, תהליך הולידציה חייב לכלול אפיון מפורט של כל חומר גלם, הסכמות איכות עם ספקים, וולידציה של התאמת חומרים חלופיים במידת הצורך. בנוסף, חלק מהתהליכים הביוטכנולוגיים משתמשים במערכות חד פעמיות (single-use) – שקיות, צינורות ומסננים שמושלכים לאחר השימוש. גם רכיבים אלה דורשים ולידציה, כולל בדיקת תאימות עם התהליך, אי שחרור של חומרים רעילים ועמידה בתנאי הסטריליות. כל האתגרים הללו מצריכים גישה מקיפה ומתוחכמת לולידציה, וחשוב שהמתקן עצמו יתוכנן מראש בהתחשבות בדרישות אלה.

כיצד מתבצעת הסמכת ציוד בשלבי IQ, OQ ו-PQ?

תהליך הסמכת הציוד מתחלק לשלושה שלבים עוקבים – Installation Qualification, Operational Qualification ו-Performance Qualification – שכל אחד מהם בוחן היבט שונה של תפקוד הציוד. שלב ה-IQ מתמקד באימות שהציוד הותקן נכון בהתאם למפרטים ולתכניות ההנדסיות. הבדיקות כוללות אימות שכל החלקים הפיזיים קיימים ומותקנים במיקום הנכון, שהחיווט והצנרת בוצעו לפי התוכניות, שמקורות האנרגיה מחוברים כראוי ושכל התיעוד והמסמכים הטכניים נמצאים במקום. בשלב זה לא מפעילים את הציוד, אלא רק מוודאים שהכל מוכן להפעלה. תיעוד ה-IQ כולל צילומים, תרשימי חיווט, רשימות ציוד ואישורים של כל החלקים והרכיבים.

שלב ה-OQ בוחן שהציוד פועל כפי שתוכנן לפעול בכל טווח התפעול המיועד. כאן מפעילים את הציוד במצבים שונים ובודקים שכל הפונקציות עובדות נכון. למשל, באוטוקלב בודקים שהטמפרטורה מגיעה לערך הנדרש בכל נקודות החלל, שהלחץ נשמר יציב, ששסתומי הבטיחות פועלים, ושמערכת הרישום מתעדת את כל הפרמטרים כראוי. בודקים גם תרחישי קיצון – מה קורה במקרה של הפסקת חשמל, האם האזעקות פועלות, איך הציוד מגיב לסטיות מהפרמטרים הרצויים. כל הבדיקות מתבצעות לפי פרוטוקול מאושר מראש, והתוצאות מתועדות בדוח מפורט. קריטריוני הקבלה חייבים להיות מוגדרים בבירור לפני הבדיקה, ורק אם כל הבדיקות עוברות בהצלחה, הציוד עובר לשלב הבא.

שלב ה-PQ הוא השלב הסופי והקריטי ביותר, שבו מוכיחים שהציוד מסוגל לבצע את תפקידו בתנאים אמיתיים של ייצור. כאן מריצים את הציוד עם חומרים אמיתיים או חומרי דימוי, בתנאי העבודה שיהיו בפועל, ומודדים את היכולת לייצר מוצר העומד בכל הדרישות. למשל, במכל תסיסה יריצו תהליך תסיסה מלא עם תאים אמיתיים, ויודאו שכל הפרמטרים נשמרים יציבים לאורך כל התהליך ושהתפוקה והאיכות עומדות במפרט. לעיתים קרובות ה-PQ משולב עם ולידציית התהליך עצמו, ומהווה חלק ממחזור הבדיקות של שלב Process Performance Qualification. רק לאחר השלמה מוצלחת של כל שלושת השלבים, הציוד מקבל אישור לשימוש בייצור מסחרי. חשוב לזכור שכל שינוי משמעותי בציוד או בתנאי השימוש עשוי לדרוש ולידציה מחדש או לפחות הערכה של ההשפעה.

איזה תפקיד ממלא תכנון נכון של המתקן בהצלחת תהליך הולידציה?

תכנון נכון של מתקן הייצור הוא אבן יסוד להצלחת תהליכי הולידציה ולעמידה בדרישות GMP. מתקן שתוכנן היטב מאפשר ביצוע ולידציה יעילה, מפחית סיכונים ומבטיח תפעול תקין לאורך שנים. ההיבטים העיקריים שיש לקחת בחשבון כוללים זרימה נכונה של חומרים, ציוד, אנשים ואוויר, מניעת זיהום צולב בין מוצרים שונים, בקרת סביבה מדויקת, ותכנון שמאפשר ניקיון, תחזוקה ובדיקות. מתכננים מנוסים מתחילים מהגדרת דרישות המשתמש (URS), עוברים דרך תכנון קונספטואלי מפורט, ומבצעים סימולציות וניתוחי סיכונים לפני ביצוע פיזי. הטמעת עקרונות Quality by Design בשלב התכנון חוסכת זמן, כסף וכאבי ראש במועד מאוחר יותר.

היבט קריטי נוסף הוא תכנון החדרים הנקיים והמערכות התומכות. חדרים נקיים בדרגות ISO שונות נדרשים לשלבי ייצור שונים, בהתאם לרגישות המוצר לזיהום. מערכת HVAC המספקת אוויר מסונן, מפוקח לטמפרטורה ולחות, ומבוקר ללחץ דיפרנציאלי נכון, היא עמוד השדרה של החדר הנקי. תכנון שגוי של זרימות אוויר עלול ליצור אזורים מתים, זיהום צולב או תנאים לא יציבים. גם מערכות המים – מים מטוהרים למטרות פרמצבטיות ומים לזריקה – דורשות תכנון קפדני עם לולאות סירקולציה, נקודות דגימה נכונות, חיטוי קבוע ומניעת סטגנציה. כל המערכות הללו חייבות להיות מתוכננות כבר בשלב ההתחלה תוך מחשבה על הולידציה העתידית שלהן.

החברה https://biopharmax.co.il Biopharmax מתמחה ביצירת פתרונות משולבים המתחשבים בכל ההיבטים הללו. החברה מבצעת פרויקטים משלב URS וטרום-קונספט, דרך שלב היישום ועד לקביעת ולידציה סופית, ומבטיחה שהמתקן יהיה מוכן מהיום הראשון לעמידה בדרישות התקנים הרגולטוריים. המומחיות של החברה בתכנון תהליכים בשילוב עם ביצוע פרויקטים מוכנים להפעלה (Turnkey) מאפשרת קבלת מתקן ייצור מתקדם במסגרת הזמן והתקציב המתוכננים, ובתאימות מלאה לדרישות התקנים הרגולטוריים. השקעה בתכנון נכון בהתחלה נחשבת לאחד הצעדים החכמים ביותר שחברת ביופרמה יכולה לעשות, והיא משתלמת פי כמה לאורך שנות התפעול.

מהם המגמות והטכנולוגיות החדשות בתחום הולידציה?

תעשיית הביופרמה עוברת מהפכה טכנולוגית שמשפיעה גם על אופן ביצוע הולידציה. אחת המגמות המשמעותיות ביותר היא האימוץ ההולך וגדל של בינה מלאכותית וניתוח נתונים מתקדם בתהליכי ולידציה. מערכות AI מסוגלות לנתח כמויות עצומות של נתונים מתהליכי ייצור, לזהות דפוסים שאינם גלויים לעין, ולחזות בעיות פוטנציאליות לפני שהן מתרחשות. למשל, אלגוריתמים של למידת מכונה יכולים לחזות כשלים בציוד על סמך מגמות עדינות בנתונים, ולאפשר תחזוקה מונעת שמפחיתה השבתות לא מתוכננות. טכנולוגיות אלה גם מאפשרות continuous process verification מתוחכם יותר, עם ניטור בזמן אמת וקבלת החלטות דינמית.

מגמה נוספת היא המעבר לייצור מודולרי וגמיש. במקום מתקנים קשיחים המתוכננים לייצור של מוצר אחד במשך שנים, החברות עוברות למערכות מודולריות שניתן לשנות ולהתאים במהירות. טכנולוגיות single-use זכו לפופולריות עצומה – שימוש בשקיות, צינורות ומערכות חד פעמיות מאפשר מעברים מהירים בין מוצרים, מפחית את הצורך בולידציית ניקיון מורכבת ומקטין משמעותית את הסיכון לזיהום צולב. היתרון הוא במיוחד בייצור של תרופות מותאמות אישית או קמפיינים קטנים. לצד היתרונות, השימוש בטכנולוגיות אלה מציב אתגרי ולידציה חדשים – יש לוודא שהחומרים שממנם עשויים המרכיבים החד פעמיים אינם משחררים חומרים רעילים למוצר, ושהם שומרים על סטריליות לאורך כל השימוש.

Digital twins – תאומים דיגיטליים של מתקנים ותהליכים – הם כלי נוסף שצובר תאוצה. מדובר במודלים וירטואליים מפורטים של המתקן הפיזי, שמעודכנים בזמן אמת עם נתונים ממערכות הבקרה. התאום הדיגיטלי מאפשר לבצע סימולציות של שינויים בתהליך, להדריך מפעילים, ולבדוק תרחישי what-if מבלי להשפיע על הייצור האמיתי. זה גם משמש כלי מצוין להכשרה ולתכנון פעילויות ולידציה. בנוסף, יש דחיפה רגולטורית לאימוץ Pharma 4.0 – גישה שמשלבת דיגיטציה מלאה של התהליכים, חיבור בין מערכות, ושימוש בטכנולוגיות ענן. ב-2025 רואים שילוב הולך וגדל של הטכנולוגיות הללו במתקנים חדשים, תוך הקפדה על עמידה בדרישות אבטחת מידע ואימות של המערכות הדיגיטליות עצמן.

מה חשוב לזכור על תהליך הולידציה

תהליך הולידציה למתקני ייצור ביופרמצבטיים הוא מרכיב מרכזי בהבטחת בטיחות, איכות ויעילות של תרופות ומוצרים ביולוגיים. הוא חייב להתבצע בצורה מובנית ומתועדת, תוך עמידה בדרישות רגולטוריות מחמירות של גופים כמו FDA, EMA ו-WHO. תהליך זה כולל שלושה שלבים עיקריים – עיצוב התהליך, הסמכת התהליך ואימות מתמשך – שכל אחד מהם תורם להבטחת תפקוד עקבי ואמין. חשוב להבין שולידציה אינה פעולה חד פעמית, אלא תהליך מתמשך לאורך כל מחזור החיים של המוצר והמתקן.

הצלחת תהליך הולידציה תלויה בתכנון נכון מראש, החל משלב העיצוב של המתקן עצמו. השקעה בתכנון מקצועי ומעמיק בהתחשב בכל הדרישות הרגולטוריות חוסכת זמן רב וכסף בשלבים מאוחרים יותר. מתקן שתוכנן נכון מאפשר ביצוע ולידציה יעילה, מפחית סיכונים ומבטיח תפעול תקין לאורך שנים. חברות המתמחות בתכנון ובנייה של מתקני ייצור מספקות פתרונות כוללים החל משלב דרישות המשתמש ועד לקביעת ולידציה סופית, תוך הבטחת תאימות מלאה לדרישות התקנים הרגולטוריים.

לסיכום, ולידציה מוצלחת דורשת שילוב של ידע מעמיק בתהליכים ביוטכנולוגיים, הבנת הדרישות הרגולטוריות, תכנון קפדני, ביצוע מדויק ותיעוד מקיף. ככל שהתעשייה מתפתחת ומאמצת טכנולוגיות חדשות כמו אינטליגנציה מלאכותית, ייצור מודולרי ותאומים דיגיטליים, גם תהליכי הולידציה הולכים ומשתכללים. ארגונים שמשקיעים במערכות ובמומחיות הנכונות ממקמים את עצמם להצלחה ארוכת טווח בשוק התחרותי והמוסדר של ייצור ביופרמצבטי.